PI3K/Akt/mTOR 信号通路
PI3K/Akt/mTOR 通路是细胞内重要的信号传导网络，参与调节细胞生长、增殖、存活与代谢。本文汇总该通路关键靶点、常用抑制剂、通路图、机制简介与参考文献，便于科研人员快速查阅。
# PI3K/Akt/mTOR 信号通路（PI3K–Akt–mTOR Pathway）
> PI3K/Akt/mTOR 通路是细胞内最关键的生长与代谢调控网络之一，广泛参与细胞增殖、存活、代谢重编程与血管生成。该通路异常激活与多种肿瘤、代谢疾病及耐药密切相关。
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## 1. PI3K/Akt/mTOR 信号通路相关靶点
### 1.1 核心节点（推荐优先关注）
| 节点 | 典型家族/亚型 | 关键功能 | 常见研究要点 |
|---|---|---|---|
| PI3K | Class I：PIK3CA(α)、PIK3CB(β)、PIK3CD(δ)、PIK3CG(γ) | 生成 PIP3（由 PIP2 转化） | PIK3CA 突变/扩增；p110α 选择性抑制 |
| AKT/PKB | AKT1/2/3 | 细胞存活、代谢、细胞周期 | p-AKT(S473/T308) 是常用 readout |
| mTOR | mTORC1 / mTORC2 | 蛋白合成、细胞生长、代谢与反馈调控 | p-S6K、p-4E-BP1（C1）；p-AKT(S473)（C2） |
### 1.2 上游调控
- **受体酪氨酸激酶（RTKs）**：EGFR、HER2、IGF-1R、PDGFR 等
- **Ras / Rheb / TSC1/2**：连接生长信号与 mTORC1
- **PTEN**：关键抑癌因子，去磷酸化 PIP3，负向调控 PI3K 信号
### 1.3 下游效应（常用检测指标）
- **mTORC1 → S6K / 4E-BP1**：促进蛋白翻译与细胞生长
- **AKT → FOXO / GSK3β / BAD**：影响凋亡、应激与代谢
- **PI3K/AKT/mTOR ↔ 反馈环**：mTORC1–S6K 对上游 IRS1 等存在负反馈，影响药物组合策略
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## 2. PI3K/Akt/mTOR 信号通路相关抑制剂（研究常用）
> 下表以“研究常用/经典代表”为主，具体选择需结合：选择性、细胞系背景（PIK3CA/PTEN/AKT 状态）、以及是否需要覆盖 mTORC2 等因素。
### 2.1 PI3K 抑制剂
| 抑制剂 | 类型 | 覆盖范围（概念性） | 备注 |
|---|---|---|---|
| LY294002 | 经典工具化合物 | PI3K（广谱） | 早期常用，选择性与 off-target 需谨慎 |
| Wortmannin | 经典工具化合物 | PI3K（广谱） | 不稳定/毒性更高，实验条件需优化 |
| GDC-0941 (Pictilisib) | 临床/研究 | PI3K I 类（偏广谱） | 常用于通路验证与药效对照 |
| BKM120 (Buparlisib) | 临床/研究 | PI3K I 类（泛） | 常见泛 PI3K 代表 |
### 2.2 AKT 抑制剂
| 抑制剂 | 类型 | 备注 |
|---|---|---|
| MK-2206 | 变构抑制 | 常用于阻断 p-AKT 相关表型，组合策略常见 |
| Capivasertib (AZD5363) | ATP 竞争性 | 代表性 AKT 抑制剂之一 |
### 2.3 mTOR 抑制剂
| 抑制剂 | 类型 | 覆盖范围 | 备注 |
|---|---|---|---|
| Rapamycin (Sirolimus) | allosteric | 主要抑制 mTORC1 | 经典“雷帕霉素类”工具分子 |
| Everolimus (RAD001) | allosteric | 主要抑制 mTORC1 | 临床常用，研究对照常见 |
| Temsirolimus (CCI-779) | allosteric | 主要抑制 mTORC1 | 临床常用，研究对照常见 |
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## 3. PI3K/Akt/mTOR 信号通路图
**图示阅读提示（简化版）：**
1. 上游（生长因子/胰岛素等）激活 RTKs/GPCRs
2. PI3K 将 PIP2 转化为 PIP3
3. PIP3 招募 PDK1/AKT 到膜上，AKT 被磷酸化激活
4. AKT 调控 TSC1/2–Rheb 轴，促进 mTORC1 激活
5. mTORC1 通过 S6K/4E-BP1 促进蛋白翻译与细胞生长
6. PTEN 为关键负调控节点；mTORC1–S6K 存在负反馈影响上游信号
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## 4. PI3K/Akt/mTOR 信号通路介绍
### 4.1 通路概述
PI3K/Akt/mTOR 通路是连接**细胞外生长信号**与**细胞内生长/代谢程序**的核心枢纽。它通过调控蛋白合成、葡萄糖摄取、脂质代谢、细胞周期及凋亡阈值，决定细胞是否进入“生长与合成”的状态。
### 4.2 与疾病（尤其肿瘤）的关系
- **PIK3CA 突变/扩增**、**PTEN 缺失**、**AKT 激活**等会导致通路持续高活性
- 通路高活性与**肿瘤增殖、抗凋亡、侵袭转移、治疗耐药**有关
- 由于负反馈与旁路激活，单药阻断常出现适应性反应，因此组合（如与 MAPK/RTK/细胞周期通路组合）是常见研究方向
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## 5. 参考文献（精选）
1. Engelman JA. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. **Nat Rev Cancer** (2009).
2. Fruman DA, et al. The PI3K Pathway in Human Disease. **Cell** (2017).
3. Manning BD, Toker A. AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. **Cell** (2017).
4. Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling in growth control and disease. **Cell** (2012).
5. Vanhaesebroeck B, et al. The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signalling. **Nat Rev Mol Cell Biol** (2010).