凋亡信号通路
凋亡是基因调控的程序性细胞死亡，通过外源性（死亡受体–DISC–caspase-8）与内源性（线粒体 MOMP–细胞色素 c–凋亡小体–caspase-9）两条主干汇聚于效应 caspase（如 caspase-3/7），驱动底物剪切与细胞解体。该通路在发育稳态、免疫与肿瘤耐药/治疗反应中具有核心地位。
1. 相关靶点
核心节点
- BCL-2 家族
促凋亡（BAX、BAK、BH3-only 如 BIM/PUMA/BID）与抗凋亡（BCL-2、BCL-XL、MCL1）决定 MOMP 阈值。
- Caspase 级联
启动型 caspase-8/9 激活效应型 caspase-3/7；读出常用 cleaved caspase 与 PARP。
- 死亡受体与 IAP
Fas、TRAIL-R（DR4/DR5）、TNFR1 等招募 FADD 形成 DISC；XIAP、cIAP 等调节 caspase 活性。
内源性分支
- DNA 损伤、p53、ER 应激等上调 BH3-only 蛋白
- MOMP → 细胞色素 c / SMAC 释放 → Apaf-1 与 pro-caspase-9 组装凋亡小体
外源性分支
- 配体–受体聚集 → DISC → caspase-8 激活
- II 型细胞中常经 tBID 放大线粒体途径（Bid 剪切）
补充：凋亡相关靶点（基因符号）
按 BCL-2 家族、Caspase、死亡受体、凋亡小体与 IAP/p53 等模块列出 HGNC 符号。
BCL-2 家族
2. 推荐实验读出
凋亡读出需区分早期（膜不对称性丧失）与晚期（核片段化）；与坏死性凋亡、焦亡、铁死亡联读可避免误判。
- Cleaved caspase-3 / cleaved caspase-8 / cleaved caspase-9（依模型选择）
- Cleaved PARP1；与总 PARP 配对
- 细胞色素 c 线粒体/胞质分离（fractionation）或 IF 共定位
- Annexin V / 7-AAD 或 PI 流式面板
- DNA ladder / TUNEL；核形态（Hoechst）
- BIM、PUMA、NOXA 等 BH3-only 蛋白（刺激依赖）
3. 外源性 vs 内源性：要点对照
| 项目 | 外源性 | 内源性 |
|---|---|---|
| 触发 | 死亡受体配体（FasL、TRAIL、TNF 等） | DNA 损伤、生长因子剥夺、ER 应激、癌基因应激 |
| 关键复合物 | DISC | 凋亡小体（Apaf-1 + Cyt c + caspase-9） |
| 与 BCL-2 家族 | II 型细胞中常耦联 MOMP（Bid/tBid） | BH3 竞争与 BAX/BAK 寡聚化驱动 MOMP |
4. 肿瘤与治疗语境
- BCL-2 / BCL-XL / MCL1：高表达可拮抗多种化疗与靶向药；BCL2 抑制剂（如 Venetoclax）在血液肿瘤中已建立临床路径。
- cIAP / XIAP：IAP 拮抗剂或 SMAC 模拟物通过解除 caspase 抑制或促受体复合物降解增强凋亡（课题与联合用药依赖）。
- TRAIL 轴：促凋亡受体激动剂研发历史较长；耐药常与 FLIP、cIAP 或下游线粒体阈值相关。
凋亡相关抗体（精选）
5. 产品线说明与站内检索
一抗与修饰抗体
BAX、BAK、BCL-2、BCL-XL、MCL1、caspase-3/8/9（含 cleaved）、PARP、细胞色素 c、XIAP、FADD、DR4/DR5、p53 等；应用涵盖 WB、IHC、IF、流式。
功能试剂
重组 TRAIL、FasL 等用于外源性通路刺激（依说明书与伦理）；凋亡 pan-caspase 抑制剂作阴性对照。
6. 抑制剂与工具化合物（汇总）
科研用途；请遵循实验室 SOP、化合物说明书与伦理审批。
广谱 caspase 抑制剂；验证 caspase 依赖性凋亡。
细胞通透性更好的 pan-caspase 抑制剂。
选择性 BCL-2 抑制剂；血液肿瘤研究代表分子。
BCL-2 / BCL-XL / BCL-W 多靶抑制；血小板毒性需关注。
BH3 模拟物工具；常与 MCL1 抑制或化疗联用讨论。
促进 cIAP 降解或拮抗 XIAP；联合 TRAIL/化疗研究常见。
7. 通路示意图
- 外源性：配体–死亡受体–DISC–caspase-8
- 内源性：应激–BAX/BAK–MOMP–细胞色素 c–凋亡小体–caspase-9
- 效应 caspase-3/7 剪切 PARP 等底物
- BCL-2 家族与 XIAP 为主要调控与耐药节点
8. 通路生物学简介
凋亡在清除受损细胞、塑造免疫耐受与抗肿瘤监视中均发挥作用；实体瘤中常因上游信号改变、抗凋亡蛋白上调或 caspase 抑制而逃逸，需与自噬、坏死性凋亡等程序联读。
- c-FLIP 表达可抑制 DISC 中 caspase-8 完全激活
- MOMP 后 SMAC/DIABLO 与细胞色素 c 共同调节 IAP 与 caspase 活性
10. 外部数据库与修饰资源
- KEGG: hsa04210 Apoptosis
- Reactome: Apoptosis
- WikiPathways (search: apoptosis)
- PhosphoSitePlus（caspase、BCL-2 家族等修饰位点查询）
11. 参考文献
机制与 BCL-2 家族
- • Adams JM, Cory S. (2007). Nat Rev Cancer. 7(9):680-92.
- • Chipuk JE, et al. (2010). Nat Rev Mol Cell Biol. 11(9):624-36.
死亡受体与 caspase
- • Ashkenazi A, Dixit VM. (1998). Science. 281(5381):1305-8.
- • Lavrik IN, Golks A, Krammer PH. (2005). Cell Death Differ. 12(Suppl 2):997-1004.