PI3K/Akt/mTOR 信号通路

I 型 PI3K 将 PIP2 磷酸化为 PIP3，招募含 PH 结构域的 PDK1 与 Akt 至膜上；Akt 经 Thr308/Ser473 双磷酸化后磷酸化 TSC2 等节点，解除对 Rheb 的抑制从而激活 mTORC1，驱动 p70S6K 与 4E-BP1 调控的翻译延伸与细胞生长。mTORC2 参与 Akt Ser473 磷酸化及细胞骨架/代谢网络。该轴与 RTK–Ras–MAPK、AMPK、自噬与免疫代谢广泛交叉，是肿瘤、代谢病与免疫治疗的核心研究模块。

1. 相关靶点

以下按 PI3K–PIP3–PDK1/Akt–TSC–Rheb–mTORC1/2–翻译/自噬 主轴汇总人类相关基因符号（HGNC）。含 I/II/III 型 PI3K、PIP₃ 磷酸酶、Akt 与 mTOR 复合物、营养感应（Rag/Ragulator、GATOR）、主要翻译机器与 ULK–AMPK 交叉；上游列出胰岛素/IGF、代表性 RTK 与 Ras–MAPK 旁路。个别基因存在剪接异构体与组织特异表达，请以数据库与文献为准。

1.1 PI3K 与脂质激酶

I 型产生 PIP₃；II/III 型参与膜磷脂重塑并与 RTK、内吞、自噬交叉。

Class IA 催化亚基专题：PIK3CA·PIK3CB

Class II 催化亚基专题：PIK3C2A·PIK3C2B·PIK3C2G

I 型 PI3K（催化与调节亚基）

PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, PIK3R1, PIK3R2, PIK3R3, PIK3R4, PIK3AP1

II 型 PI3K（PIP/PIP2 激酶，与膜转运/RTK 下游交叉）

PIK3C2A, PIK3C2B, PIK3C2G

III 型 PI3K（Vps34 复合物，自噬/内吞与氨基酸感应交叉）

PIK3C3, VPS15, NRBF2, BECN1, ATG14, UVRAG, RUBCN, RUBCNL, SH3GLB1

1.2 PIP₃ / 肌醇磷酸酶与 Akt 位点磷酸酶

PTEN 与 INPP 家族水解或转化磷脂肌醇信号；PHLPP/PP2A 等参与 Akt/mTOR 位点去磷酸化。

PIP₃ / 肌醇脂质磷酸酶（负向与信号终止）

PTEN, TPTE, TPTE2, INPP4A, INPP4B, INPP5D, INPP5E, INPP5F, INPP5J, SYNJ1, SYNJ2, OCRL, INPPL1, PLCH1, PLCH2

Akt / mTOR 位点磷酸酶与 PP2A 调控亚基（选录）

PHLPP1, PHLPP2, PPP2CA, PPP2CB, PPP2R1A, PPP2R1B, PPP2R2A, PPP2R2B, PPP2R2C, PPP2R2D, PPP2R3A, PPP2R3B, PPP2R3C, PPP2R5A, PPP2R5B, PPP2R5C, PPP2R5D, PPP2R5E

1.3 PDK1、Akt 与经典下游

含 AGC 激酶中与 mTOR/S6K 轴平行或反馈的节点（如 PKA、PKC 部分亚型）。

PDK1 与 Akt（PKB）家族

PDPK1, AKT1, AKT2, AKT3

经典 Akt 底物与效应分子（选录）

FOXO1, FOXO3, FOXO4, GSK3A, GSK3B, BAD, CASP9, MDM2, XIAP, CDKN1A, CDKN1B, NOS3, TSC2, TSC1, IKBKB, CHUK, IKBKG, NFKBIA, RELA, CREB1, CRTC1, CRTC2, CRTC3

AGC 激酶家族中与 Akt/mTOR 轴平行或交叉的节点

S6K（RPS6KB1/2）已在「S6K 与 S6」列出。

SGK1, SGK2, SGK3, PRKACA, PRKACB, PRKACG, PRKCA, PRKCB, PRKCD, PRKCE, PRKCG, PRKCI, PRKCZ

1.4 TSC–Rheb 与氨基酸–mTORC1 招募模块

TSC 复合物与 Rheb

TSC1, TSC2, TBC1D7, RHEB, RHEBL1

Rag GTP 酶与 Ragulator（氨基酸依赖的 mTORC1 招募）

RRAGA, RRAGB, RRAGC, RRAGD, LAMTOR1, LAMTOR2, LAMTOR3, LAMTOR4, LAMTOR5

GATOR / CASTOR / Sestrin（氨基酸与应激感应，选录）

DEPDC5, NPRL2, NPRL3, MIOS, WDR24, WDR59, SEH1L, SEC13, CASTOR1, CASTOR2, SESN1, SESN2, SESN3

1.5 mTORC1 / mTORC2 与 Rapamycin 结合蛋白

mTORC1 核心组分

MTOR, RPTOR, MLST8, AKT1S1, DEPTOR, TELO2, TTI1, TTI2, NRBF2

mTORC2 核心组分

MTOR, RICTOR, MAPKAP1, MLST8, PRR5, PRR5L, DEPTOR

FKBP 与 Rapamycin 结合伙伴

FKBP1A, FKBP1B, FKBP2, FKBP3, FKBP4, FKBP5, FKBP6, FKBP7, FKBP8, FKBP9, FKBP10, FKBP11, FKBP15

1.6 mTORC1 翻译输出（S6K、4E-BP、eIF4F、MNK/RSK）

S6K 与核糖体蛋白 S6 轴

RPS6KB1, RPS6KB2, RPS6

MNK、p90 RSK、LARP1 等翻译延伸调控

MKNK1, MKNK2, MAPKAPK2, MAPKAPK3, RPS6KA1, RPS6KA2, RPS6KA3, RPS6KA4, RPS6KA5, RPS6KA6, LARP1, PDCD4, EIF4ENIF1

1.7 自噬起始、AMPK 与 DNA 损伤激酶（交叉）

ULK 复合物（mTORC1 负调控自噬起始）

ULK1, ULK2, ATG13, RB1CC1, ATG101

AMPK 与 LKB1（能量应激拮抗 mTORC1）

STK11, STRADA, STRADB, CAB39, CAB39L, PRKAA1, PRKAA2, PRKAB1, PRKAB2, PRKAG1, PRKAG2, PRKAG3

DNA-PK 等 DNA 损伤相关激酶（与 Akt 交叉磷酸化，依模型）

PRKDC, ATM, ATR, CHEK1, CHEK2

1.8 上游：胰岛素/IGF、RTK、Ras–MAPK

胰岛素 / IGF-1 受体与 IRS 支架

INSR, IGF1R, INSRR, IRS1, IRS2, IRS4

主要受体酪氨酸激酶（RTK，选录）

RTK 家族基因众多；此处列出与 PI3K 耦联最常见的代表，完整列表见 HGNC / Reactome「RTK」模块。

EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4, PDGFRA, PDGFRB, KIT, FLT1, FLT3, FLT4, KDR, MET, ALK, ROS1, RET, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, NTRK1, NTRK2, NTRK3, DDR1, DDR2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHA10, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB6

Ras / MAPK 与衔接蛋白（RTK→PI3K 旁路）

HRAS, KRAS, NRAS, MRAS, RRAS, RRAS2, GRB2, GAB1, GAB2, SHC1, SHC2, SHC3, SHC4, SOS1, SOS2, PTPN11, BRAF, RAF1, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MAPK3

核心概念（简表）

  • PIP₃ 招募 PH 结构域蛋白（PDK1、Akt 等）至膜上，为 Akt 双磷酸化与下游分支的前提。
  • TSC 复合物为 Rheb 的 GAP；Akt 等磷酸化 TSC2 可解除对 Rheb 的抑制，从而驱动 mTORC1。
  • mTORC2 参与 Akt Ser473 与部分 PKC；ULK 与 AMPK 在营养/能量应激下与 mTORC1 拮抗。

2. 推荐实验读出

磷酸化位点需配对总蛋白与刺激/抑制剂对照；PI3K 亚型抑制剂与 pan-AKT 抑制剂机制不同，解读需对照基因型（PIK3CA/PIK3CB/PTEN）。

  • p-AKT Ser473 / Thr308；总 AKT1/2/3
  • p-S6K1 Thr389、p-RPS6 Ser235/236、p-4E-BP1 Thr37/46（依克隆）
  • p-PRAS40、mTOR Ser2448（注意反馈磷酸化语境）
  • PTEN 核质分布与丢失（IHC / 测序）
  • 与 p-ERK1/2 联读以评估 Ras–MAPK 旁路

3. mTOR 复合物与功能对照

复合物核心支架主要输出备注
mTORC1Raptor / mLST8 / DEPTOR…S6K1, 4E-BP1, ULK1 抑制（自噬起始）Rapamycin 敏感（部分 4E-BP1 轴需长期抑制）。
mTORC2Rictor / mSin1 / mLST8…Akt Ser473、部分 PKC 亚型第一代 Rapalog 不直接等效抑制 mTORC2。

4. 肿瘤、代谢与免疫语境

  • 肿瘤：PIK3CA扩增/热点突变、PIK3CB（p110β）依赖语境；PTEN 缺失与 AKT 过活化常见；需关注 RTK 反馈与 ER 应激旁路。
  • 代谢：胰岛素–IRS–PI3K（PIK3CA/PIK3CB）轴调控 GLUT4 与脂质合成；与 AMPK 拮抗/协同决定合成代谢通量。
  • 免疫：PI3Kδ/γ 亚型在白细胞募集与信号放大中突出；肿瘤微环境中与检查点通路交叉。

PI3K/Akt/mTOR 相关抗体（精选）

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5. 产品线说明与站内检索

一抗与修饰抗体

PI3K p110α/δ、PTEN、p-AKT（Ser473/Thr308）、p-mTOR、p-S6K1、4E-BP1、Rictor、Raptor、TSC2 等；适用于 WB、IHC、IF、流式。

小分子与工具化合物

PI3K、AKT、mTORC1/ATP 竞争性抑制剂等（视库存）；科研用途，遵循说明书与伦理。

6. 抑制剂与工具化合物（汇总）

科研用途；IC50 为文献/说明书典型数量级，实验需自行验证。

LY294002

经典 PI3K 泛抑制剂（工具对照）。

GDC-0941 / Buparlisib

I 型 PI3K 抑制剂代表分子（临床/临床前语境）。

MK-2206

变构 pan-Akt 抑制剂。

AZD5363

ATP 竞争性 Akt 抑制剂（亚型谱见说明书）。

Rapamycin (Sirolimus)

FKBP12–mTORC1 经典 rapalog。

Everolimus / Temsirolimus

口服 rapalog；mTORC1 读出常用阳性对照。

BEZ235 (Dactolisib)

PI3K + mTOR 双重抑制（脱靶需评估）。

Torin1

ATP 竞争性 mTOR 抑制剂；较 rapamycin 更广谱抑制 mTORC1 输出。

7. 通路示意图

PI3K / Akt / mTOR 主干示意
PI3K/Akt/mTOR 信号通路示意图
图例
  1. RTK/GPCR 等上游激活 PI3K
  2. PIP3 招募 PDK1 与 Akt
  3. Akt 抑制 TSC 复合物 → Rheb–mTORC1
  4. mTORC1 驱动 S6K 与 4E-BP1；负反馈重塑受体信号

8. 通路生物学简介

PI3K/Akt/mTOR 是连接生长因子、营养与合成代谢的主干：在生理状态下维持组织稳态与胰岛素敏感性；在病理状态下可被癌基因放大或失去 PTEN 等刹车，导致翻译、脂质与糖酵解程序失控。联合靶向需考虑反馈激活（如 RTK、MAPK、ER 应激）与免疫毒性。

  • AMPK 与 mTORC1 在能量应激下相互制约
  • 自噬起始复合物受 mTORC1 与 ULK1 磷酸化状态调控

9. 站内相关通路

MAPK/ERK酪氨酸蛋白激酶Wnt/β-cateninJAK-STATNF-κB代谢细胞周期凋亡TGF-β/Smad

10. 外部数据库与资源

11. 参考文献

PI3K 家族与脂质信号

  • • Vanhaesebroeck B, et al. (2010). Science. 328(5977):1664-7.
  • • Engelman JA, et al. (2006). Nature. 441(7092):424-30.

Akt / mTOR 与疾病

  • • Fruman DA, et al. (2017). Nat Rev Cancer. 17(3):149-162.
  • • Manning BD, Toker A. (2017). Cell. 169(3):381-405.

靶向治疗与药物化学

  • • Liu Y, et al. (2020). Cancer Lett. 480:148-156.
  • • Laplante M, Sabatini DM. (2012). Cell. 149(2):274-93.