酪氨酸蛋白激酶信号通路
受体酪氨酸激酶（RTK）在配体诱导下同源/异源二聚化，胞内激酶域反式自磷酸化，经酪氨酸磷酸化模体招募含有 SH2/PTB 结构域的衔接蛋白，耦联 Ras–Raf–MEK–ERK、PI3K–Akt、mTORC1 及 PLCγ 等下游网络，调控增殖、存活、迁移与代谢。肿瘤中常见激酶域突变、基因扩增与融合导致的配体非依赖性激活，并驱动旁路与获得性耐药。
1. 相关靶点
核心节点
- EGFR / ERBB2 / ERBB3 / ERBB4
ErbB 家族；EGFR 与 HER2 扩增/突变常见于上皮肿瘤；二聚化谱决定下游偏倚。
- MET / HGF
间质–上皮交互与侵袭、旁路耐药；MET 14 号外显子跳跃等改变蛋白稳定性。
- ALK / ROS1 / RET / TRK（NTRK）
融合驱动型“激酶成药”范式；组织学分布与伴侣基因影响治疗窗与检测策略。
血管与基质 RTK
- VEGFR1/2/3（FLT1、KDR、FLT4）— 血管生成专题另述
- PDGFRA/B、KIT（CD117）— 间质细胞与药物反应
负调控与转运
- 磷酸酶（PTPRJ 等）、泛素连接酶（CBL）、内吞降解
- 与 PI3K–PTEN、Ras–MAPK 反馈共同塑造信号持续时间
补充：酪氨酸蛋白激酶相关靶点（基因符号）
在上方概述基础上，按 ErbB、MET/FGF、血管/基质、胰岛素受体家族、融合易感激酶、衔接蛋白与 Ras–MAPK/PI3K 接口、负调控与内吞等模块列出常用 HGNC 符号。RTK 家族体量极大，此处为科研选型常用子集；请以数据库与文献核对融合断裂点、剪接体与组织表达。
ErbB / HER 与配体
ErbB / HER 受体酪氨酸激酶
EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4
ErbB 家族主要配体（代表）
旁分泌/自分泌语境决定异源二聚体谱。
EGF, TGFA, AREG, EREG, HBEGF, NRG1, NRG2, NRG3, NRG4, BTC
MET 与 FGFR 轴
MET / HGF 轴
MET, HGF
FGFR 与 FGF（代表）
发育障碍与肿瘤中热点突变分布不同；注意剪接异构体。
FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, FGF10, FGF18, FGF23
血管、基质与免疫相关 RTK
VEGFR（血管内皮生长因子受体）
更完整的血管调控另见站内「血管生成」通路页。
FLT1, KDR, FLT4
PDGFR、KIT、CSF1R（基质/髓系语境）
PDGFRA, PDGFRB, KIT, CSF1R
TIE 受体与血管生成素
TEK, TIE1, ANGPT1, ANGPT2
胰岛素受体家族
胰岛素受体家族
代谢与生长交叉；IGF2 可通过 INSR-A 或杂交受体耦联。
INSR, IGF1R, INSRR
融合易感 / 肿瘤诊断常见 RTK
ALK / ROS1 / RET
ALK, ROS1, RET
NTRK（Trk）家族
NTRK1, NTRK2, NTRK3
FLT3 及其他靶点（代表）
FLT3, DDR1, DDR2, MUSK
衔接蛋白与下游分支接口
SH2/PTB 衔接蛋白与接头
GRB2, GRB7, SHC1, SHC2, SHC3, SHC4, GAB1, GAB2, IRS1, IRS2, FRS2, PTPN11
Ras–MAPK 接口（与 SOS/Ras 切换相关）
详细 MAPK 模块见站内 MAPK/ERK 页。
SOS1, SOS2, HRAS, KRAS, NRAS, RAF1, BRAF, MAP2K1, MAP2K2, MAPK1, MAPK3
PI3K 与 PLCγ 分支节点
I 型 PI3K 调控亚基与 Akt 见 PI3K/Akt/mTOR 页。
PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1, PIK3R2, AKT1, AKT2, PLCG1, PLCG2
负调控与内吞
泛素连接酶与酪氨酸磷酸酶（负调控代表）
CBL, CBLB, PTPRJ, PTPRB, PTPRG, DUSP6, DUSP7
内吞与膜转运相关（代表）
EPS15, EPN1, RAB5A, RAB7A
2. 推荐实验读出
磷酸化抗体务必配对总蛋白、刺激梯度与磷酸酶抑制剂策略；融合蛋白模型建议同步做断裂点特异性 PCR / NGS 与蛋白表达验证。
- p-EGFR（Y1068 等位点依克隆）、总 EGFR；表面受体内吞后降解动力学
- p-MET（Y1234/1235 等）、总 MET；HGF 共培养刺激
- p-ERK1/2、p-AKT（Ser473）、p-S6；解析 MAPK vs PI3K 分支
- ALK/ROS1/TRK 融合：断裂点抗体或 pan-ALK 与诊断级对照
- 增殖读出（Ki67）与凋亡（cleaved caspase-3）联合功能学
3. 配体依赖性激活与基因组改变对照
| 模式 | 典型机制 | 读出/检测 | 备注 |
|---|---|---|---|
| 生理 / 自分泌 | 配体–受体二聚化 → 自磷酸化 → 衔接蛋白 | 配体中和、受体阻断、激酶域 pY | 注意血清中生长因子批次差异。 |
| 突变 / 扩增 | 激酶构象改变或表达量升高，降低配体阈值 | NGS/ddPCR、FISH、IHC 3+ | 同一基因可有多种耐药突变并存（亚克隆）。 |
| 融合 | 寡聚化结构域–激酶持续活化 | RNA-seq / FISH / IHC | 伴侣基因影响亚细胞定位与降解。 |
4. 疾病与模型语境
发育、修复与代谢（非肿瘤举例）
- FGFR 信号参与肢体、颅缝与泌尿生殖发育；功能获得性突变与发育综合征相关，需区分胚胎模型与成体组织。
- PDGFR、KIT 等在创伤修复、纤维化与间质细胞活化中常见讨论；与 TGF-β、炎症因子轴并行读出更易解释表型。
- INSR / IGF1R 轴连接营养、生长与胰岛素敏感性；体外剂量与血清批次可显著改变“基础磷酸化”背景。
肿瘤：成药、旁路与耐药
- 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：ATP 竞争性占据激酶口袋；突变谱决定敏感与耐药（如 EGFR T790M、ALK 守门突变）。
- 旁路激活：MET、ERBB3、FGFR、AXL 等可补偿主驱动 RTK 被抑制后的增殖/存活信号。
- 抗体疗法：胞外域阻断、ADCC；与化疗/免疫治疗联合需按指南与伦理设计。
酪氨酸蛋白激酶相关抗体（精选）
5. 产品线说明与站内检索
一抗与修饰抗体
EGFR、p-EGFR、ERBB2/HER2、MET、p-MET、ALK、ROS1、RET、TRK、KIT、FLT3、PDGFRA、VEGFR2 等；WB、IHC、IF、流式依克隆与种属选择。
重组蛋白 / 细胞因子
EGF、HGF、PDGF-BB、VEGF 等用于受体激活模型；注意种属匹配与内毒素。
功能试剂与定量
中和抗体、受体 ECD-Fc 捕获、磷酸化/总蛋白 ELISA（视库存）；动物与临床样本遵循伦理与生物安全。
6. 抑制剂与工具化合物（汇总）
科研用途；请遵循实验室 SOP、化合物说明书与伦理审批。临床药物以机构准入与说明书为准。
EGFR TKI；敏感突变模型常用。
第三代 EGFR TKI；T790M / C797S 耐药语境研究。
EGFR/ERBB2 双靶点 TKI；乳腺癌相关读出。
ALK / ROS1 / MET（高剂量）多靶点；融合模型对照。
TRK/ALK/ROS1 泛抑制（谱系依从）；NTRK 融合研究。
多靶点 TKI；含 VEGFR/MET 等，注意脱靶。
BCR-ABL / KIT / PDGFRA；非经典 RTK 但常作阳性对照。
组合用于旁路 MAPK 反馈实验（课题依赖）。
7. 通路示意图
- 配体诱导受体二聚化与激酶域反式自磷酸化
- 含 SH2 结构域的衔接蛋白（如 Grb2–SOS、Shc）耦联 Ras·GTP 加载与 MAPK 级联
- PI3K 调节亚基识别 pY 模体，驱动 PIP3–Akt 分支
- PLCγ–Ca²⁺–PKC 分支参与迁移与分泌
- 内吞、泛素化与磷酸酶构成负反馈（与正文表 3 对照阅读）
8. 通路生物学简介
RTK 网络在发育、组织稳态与再生中负责细胞间通讯；病理条件下，基因组改变与微环境配体共同推高基线酪氨酸磷酸化水平，使肿瘤获得可塑的侵袭与药物逃逸能力。
- 同一细胞可同时依赖多条 RTK 轴，需多靶读出解释表型
- 激酶抑制剂与抗体的作用位点不同，不可简单互换结论
10. 外部数据库与修饰资源
- KEGG: hsa04012 ErbB signaling pathway
- KEGG: hsa04014 Ras signaling pathway
- KEGG: hsa04010 MAPK signaling pathway（RTK→Ras 接口）
- Reactome: Signaling by EGFR
- Reactome: Signaling by MET
- Reactome: Signaling by Receptor Tyrosine Kinases (overview)
- Reactome: Signaling by FGFR
- WikiPathways (search: receptor tyrosine kinase)
- PhosphoSitePlus（RTK 酪氨酸磷酸化位点查询）
11. 参考文献
RTK 结构与信号原理
- • Ullrich A, Schlessinger J. (1990). Cell. 61(2):203-12.
- • Lemmon MA, Schlessinger J. (2010). Cell. 141(7):1117-34.
肿瘤靶向与耐药
- • Lynch TJ, et al. (2004). N Engl J Med. 350(21):2129-39.
- • Kwak EL, et al. (2010). N Engl J Med. 363(18):1693-703.