MAPK/ERK 信号通路
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经典 ERK 模块由 RTK–Ras–Raf–MEK–ERK 级联构成：生长因子诱导受体二聚化后，SOS 等 GEF 将 Ras 切换为 GTP 结合态，招募并激活 Raf（MAP3K），进而磷酸化 MEK1/2（MAP2K），MEK 再以双特异性激酶活性磷酸化 ERK1/2 的 TEY 活化环。活化 ERK 调控即刻早期基因、细胞周期进入、代谢酶表达与细胞骨架迁移程序，并与 PI3K/Akt、mTOR、JNK/p38 等通路广泛交叉。
1. 相关靶点
核心激酶层级
- Ras · Raf (MAP3K)
HRAS/NRAS/KRAS 与 ARAF/BRAF/CRAF（RAF1）；Raf 二聚化、14-3-3 释放与 Ser259 去抑制为常见调控节点。
- MEK1 / MEK2
MAP2K1/2；双特异性激酶，决定 ERK 亚细胞定位与信号幅度的关键瓶颈。
- ERK1 / ERK2
MAPK3/MAPK1；核质穿梭与支架蛋白（KSR 等）决定底物谱与持续时间。
上游输入
- RTK：EGFR、ERBB2、MET、FGFR、Trk…
- GPCR–Ras 桥接、Ca²⁺ 与 PKC 亚型对 Raf 的调节（细胞类型依赖）
下游与负反馈
- Elk-1、Fos、Jun；RSK、MNK → mRNA 翻译调控
- DUSP、Sprouty、Raf1 Ser259 再磷酸化等构成负反馈与脱敏
2. 推荐实验读出
MEK/ERK 抑制剂可诱导 MEK 自身磷酸化反馈条带；解读 p-ERK 需配对总 ERK、时间梯度与亚细胞分离。
- p-ERK1/2（Thr202/Tyr204 与 Thr185/Tyr187，依同工型与克隆）
- p-MEK1/2（Ser217/221）；p-CRAF（Ser338 等）
- c-Fos、EGR1 等即刻早期基因（qPCR 或 IF）
- Cyclin D1、Rb（Ser807/811）磷酸化—G1 进展读出
- 与 p-AKT（Ser473）、p-S6 联读以区分 MAPK vs PI3K 分支
3. MAPK 家族：ERK vs p38 vs JNK（对照）
| 分支 | MAPK | 上游 MAP2K（示例） | 典型刺激 |
|---|---|---|---|
| ERK1/2 | MAPK1 / MAPK3 | MEK1 / MEK2 | 生长因子、丝裂原、多种癌基因 Ras/Raf |
| p38 | MAPK14 等 | MKK3 / MKK6（及 MKK4 语境） | 炎症因子、渗透压、UV、氧化应激 |
| JNK / SAPK | MAPK8–10 | MKK4 / MKK7 | 应激、死亡受体信号、细胞骨架张力 |
三类 MAPK 的 TxY 基序不同（ERK：Thr-Glu-Tyr；p38：Thr-Gly-Tyr；JNK：Thr-Pro-Tyr），抗体克隆选择需对照说明书。
4. 肿瘤、耐药与药物语境
- BRAF V600E：黑色素瘤等中 MEK±BRAF 联合为经典方案；需关注继发性 NRAS、RTK 上调与 CRAF 依赖。
- KRAS G12C / 其它 RAS：RAS 抑制剂时代下 ERK 读出仍是药效与旁路激活的核心监测指标。
- “悖论性”MEK 激活：BRAF 野生型细胞中 BRAFi 可能通过 Raf 二聚体增强 MAPK 信号——联合策略与模型选择需谨慎。
MAPK/ERK 相关抗体（精选）
5. 产品线说明与站内检索
一抗与修饰抗体
p-ERK1/2、p-MEK1/2、p-CRAF、p-Raf（Ser259 等）、pan-Ras、EGFR/HER2、DUSP6、Elk-1、c-Fos；WB、IHC、IF、流式依说明书。
活性蛋白与 Pull-down 工具
重组 MEK/ERK、Ras·GTP 检测（RBD）、激酶活性测定试剂盒等视库存与实验设计。
6. 抑制剂与工具化合物（汇总）
临床药物为处方药；科研用途请遵循说明书、伦理与多激酶脱靶提示。
MEK1/2；黑色素瘤等联合 BRAFi 常用。
MEK1/2；与 BRAFi 联合方案（适应症依地区与指南）。
MEK1/2；NF1 相关丛状神经纤维瘤等研究/临床语境。
BRAF V600 突变选择性（化合物间谱系略有差异）。
ERK1/2 抑制剂；反馈与耐药机制研究。
MEK 工具分子；注意溶解度与细胞通透性。
多激酶抑制剂；含 Raf/VEGFR 等，解读需结合靶点面板。
7. 通路示意图
- RTK → Grb2–SOS → Ras·GTP
- Raf 二聚体激活 MEK
- MEK 双磷酸化 ERK TEY 环
- ERK 入核调控 IEG 与细胞周期程序
8. 通路生物学简介
ERK 通路是连接营养与有丝分裂信号的主干之一：在发育与组织稳态中驱动增殖与分化边界；在肿瘤中常被 Ras、Raf 或上游 RTK 放大，亦可通过负反馈与旁路维持“可药物但难根治”的动力学。与 PI3K–mTOR 的协同促进蛋白合成与糖酵解基因表达，是代谢–生长联合研究的经典交叉点。
- 衰老与应激：持续性 p53/p21 与 ERK 脉冲频率相关研究
- 学习记忆：突触可塑性中 ERK 与转录偶联（模型依赖）
10. 外部数据库与修饰资源
11. 参考文献
级联与调控
- • Pearson G, et al. (2001). Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways: regulation and physiological functions. Endocr Rev. 22(2):153-83.
- • Roskoski R Jr. (2012). ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation. Biochem Biophys Res Commun. 422(1):1-5.
肿瘤与靶向
- • Dhillon AS, et al. (2007). MAP kinase signalling pathways in cancer. Oncogene. 26(22):3279-90.
- • Prahallad A, et al. (2012). Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature. 483(7387):100-3.