DNA 复制与 DNA 损伤修复
DNA 复制以起点许可、解旋与复制体（DNA 聚合酶、PCNA、RFC 等）延伸双链为核心；复制叉遇内源代谢副产物、拓扑压力或外源损伤时，与碱基切除（BER）、核苷酸切除（NER）、错配修复（MMR）及双链断裂修复（HR/NHEJ 等）紧密耦联。ATR/ATM–CHEK 与 p53 网络协调复制压力应答与细胞命运。肿瘤中同源重组缺陷（如 BRCA 突变）与 PARP 合成致死策略是典型转化语境。
1. 相关靶点
核心节点
- 复制体与延伸
MCM、GINS、CDC45 与 Pol α/δ/ε、PCNA–RFC 协同；冈崎片段成熟依赖 FEN1、DNA2、LIG1 等。
- 单链损伤修复
BER 处理氧化/烷化等小碱基损伤；PARP–XRCC1–LIG3 轴常见于单链断裂与复制偶联修复。
- DSB 与检查点
ATM/ATR 启动末端切除或 NHEJ 装配；BRCA2–PALB2–RAD51 促进 HR；p53–CDKN1A 可制动细胞周期。
NER 与 MMR
- NER：GG-NER 与 TC-NER 分支识别 bulky 损伤与转录偶联损伤
- MMR：纠正复制滑移，缺陷与微卫星不稳定（MSI）及 Lynch 综合征相关
跨通路交叉
- TLS / 跨损伤合成聚合酶与复制延伸可交换性
- 染色质与表观修饰影响修复因子招募与末端可及性
补充：DNA 复制与修复相关靶点（基因符号）
在上方概述基础上，按起点许可与复制叉保护、延伸与冈崎片段成熟、BER/SSB、NER/MMR、DSB（HR/NHEJ）及检查点调控等模块列出 HGNC 符号。请以数据库与文献核对亚复合物组成、剪接体与细胞周期依赖性。
起点与复制叉
起始识别与预复制复合物
ORC1, ORC2, ORC3, ORC4, ORC5, ORC6, CDC6, CDT1, GMNN, MCM2, MCM3, MCM4, MCM5, MCM6, MCM7, CDC45, GINS1, GINS2, GINS3, GINS4, CDC7, DBF4, DBF4B
复制叉稳定与检查点偶联（代表）
TIMELESS, TIPIN, CLSPN, TOPBP1, RAD9A, RAD1, HUS1, RAD17, ATR, ATRIP, RPA1, RPA2, RPA3, RAD51, BRCA1, BRCA2, PALB2
延伸与成熟
DNA 聚合酶与引物酶
POLA1, POLA2, PRIM1, PRIM2, POLD1, POLD2, POLD3, POLD4, POLE, POLE2, POLE3, POLE4, POLH, POLK, POLI, REV1, REV3L, MAD2L2
PCNA、夹载复合物与冈崎片段成熟
PCNA, RFC1, RFC2, RFC3, RFC4, RFC5, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, FEN1, DNA2, WRN, BLM, LIG1
碱基切除与单链断裂
碱基切除：损伤识别与切除
UNG, SMUG1, TDG, MBD4, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3, OGG1, NTHL1, APEX1, APEX2, POLB, PNKP, APTX, APLF
PARP–XRCC1 轴与单链断裂连接
PARP1, PARP2, PARP3, XRCC1, LIG3, SSBP1
核苷酸切除与错配修复
核苷酸切除修复（GG-NER / TC-NER）
DDB1, DDB2, XPC, RAD23A, RAD23B, ERCC3, ERCC2, GTF2H1, GTF2H2, GTF2H3, GTF2H4, GTF2H5, CDK7, CCNH, MNAT1, ERCC5, ERCC4, ERCC1, XPA, ERCC6, ERCC8, LIG1
错配修复
MSH2, MSH6, MSH3, MLH1, PMS2, PMS1, MLH3, EXO1
双链断裂：HR 与 NHEJ
DSB 末端处理与同源重组（代表）
ATM, CHEK2, TP53BP1, RIF1, MDC1, H2AX, BRCA1, BRCA2, PALB2, BRIP1, RAD51C, RAD51D, RAD51, RAD51B, XRCC2, XRCC3, RAD54L, RAD54B, BLM, WRN, EXO1, DNA2, RBBP8
非同源末端连接与 alt-EJ（代表）
PRKDC, XRCC5, XRCC6, LIG4, XRCC4, NHEJ1, DCLRE1C, POLM, POLL, PARP1, POLQ, LIG3, XRCC1
检查点与周期制动
复制压力与损伤诱导的细胞周期调控
文献中 CHK1/CHK2 常指 CHEK1/CHEK2；请以 HGNC 为准。
TP53, MDM2, MDM4, CDKN1A, CHEK1, CHEK2, WEE1, CDC25A, CDC25C, PLK1
2. 推荐实验读出
磷酸化读出（γ-H2AX、p-RPA、p-CHK1 等）需配对总蛋白、时间梯度与复制抑制剂对照；EdU/BrdU 与 comet assay 依模型选择。
- PCNA（染色质加载）、RPA32（Ser33/Ser4/8 等位点依克隆）
- γ-H2AX 灶与 53BP1/BRCA1 共定位（DSB 末端处理语境）
- p-CHEK1（Ser345 等）、p-CHEK2（Thr68 等）
- EdU 掺入 + DNA fiber（复制叉速度/停顿；需专用方案）
3. BER、NER 与 DSB 修复的功能对照
| 通路 | 典型底物/触发 | 核心读出 | 备注 |
|---|---|---|---|
| BER | 氧化/脱氨等小碱基损伤、部分 SSB | PARylation, XRCC1, POLB | 与复制叉偶联时需区分 PARP 抑制下游效应。 |
| NER | 嘧啶二聚体、 bulky 加合物 | XPC, ERCC1–XPF, incision assays | GG-NER 与 TC-NER 损伤识别因子不同。 |
| DSB (HR/NHEJ) | IR, TOP1cc, collapsed forks, nucleases | γ-H2AX, RAD51 IRIF, end-joining reporters | HR 偏好 S/G2 且有末端切除；NHEJ 在 G1 占优（简化模型）。 |
4. 转化与临床语境
- HRD / PARPi：BRCA1/2、PALB2 等缺陷与 PARP 抑制剂合成致死；需结合基因组瘢痕（如 LOH）与功能实验解读。
- MSI / MMRd：MMR 缺陷肿瘤对免疫检查点治疗更敏感等语境；IHC 筛查 MLH1/PMS2/MSH2/MSH6 为常用路径。
- ATR / WEE1：复制压力通路靶向与高复制负荷肿瘤（课题与毒性管理依赖）。
DNA 复制与修复相关抗体（精选）
5. 产品线说明与站内检索
一抗与修饰抗体
PCNA、MCM、RPA、p-CHEK1/2、γ-H2AX、RAD51、53BP1、BRCA1/2、PARP、MLH1/MSH2 等；WB、IF、IHC、ChIP 视应用而定。
重组蛋白 / 酶
修复复合物亚基、聚合酶片段等用于生化重建（依库存与说明书）。
检测与功能试剂
细胞活力、凋亡、DNA 损伤 ELISA/试剂盒等；科研用途，遵循伦理与生物安全。
6. 抑制剂与工具化合物（汇总）
科研用途；请遵循实验室 SOP、化合物说明书与伦理审批。部分分子为临床药物，注意法规与来源。
PARP 捕获与合成致死研究常用 PARP 抑制剂。
ATR 抑制剂；复制压力与检查点研究。
ATM 抑制剂；DSB 早期应答解析。
DNA-PKcs 抑制；NHEJ 与末端连接读出。
MRE11 相关末端处理工具（浓度与脱靶注意）。
复制压力诱导（Pol 延伸/核苷酸库）；模型依赖。
7. 通路示意图
- 起点许可 → 复制体延伸
- 复制叉停滞 → ATR–RPA–CHK1 轴
- BER/NER/MMR 处理特异损伤
- DSB：HR 与 NHEJ 竞争/协作
8. 通路生物学简介
基因组保真度依赖复制与多类修复通路的时空协调：同一细胞周期阶段可偏向 HR 或 NHEJ；染色质状态、转录活性与共切酶活性共同决定损伤命运。治疗性辐射与许多化疗药物的核心机制即干扰复制与修复平衡。
- 复制许可与 CDK 活性偶联，肿瘤中常失调
- 端粒与线粒体 DNA 维护机制与核内复制–修复部分共享因子
10. 外部数据库与修饰资源
11. 参考文献
复制与复制压力
- • Zeman MK, Cimprich KA. (2014). Nat Rev Genet. 15(3):174-87.
- • Gaillard H, García-Muse T, Aguilera A. (2015). Nat Rev Mol Cell Biol. 16(4):207-20.
DSB 修复与肿瘤靶向
- • Lord CJ, Ashworth A. (2017). Nat Rev Cancer. 17(7):387-395.
- • Curtin NJ. (2005). Mol Cancer Ther. 4(11):1425-35.