Notch 信号通路
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Notch 为单次跨膜受体，经典激活依赖相邻细胞反式呈递的 DSL 配体（DLL1/3/4、Jagged1/2）。配体结合后依次发生金属蛋白酶介导的 S2 切割与 γ-分泌酶介导的 S3 膜内切割，释放 Notch 胞内结构域（NICD）。NICD 入核与 DNA 结合蛋白 RBPJ（CSL）及共激活因子 MAML 组装转录机器，驱动 HES/HEY 等靶基因，在发育命运决定、血管尖端–柄细胞模式、免疫与干细胞稳态中起核心作用；肿瘤中可见 NOTCH1 扩增/截短、PEST 缺失或配体驱动的微环境重塑。
1. 相关靶点
受体–配体–蛋白酶轴
- NOTCH1–4
EGF 样重复区介导配体识别；NRR 调节配体依赖的构象暴露与 ADAM 可及性。
- DLL / Jagged
DSL 配体家族；与 Fringe 介导的糖基化共同微调结合亲和力与信号强度。
- ADAM10 / ADAM17
S2 外域切割产生膜锚定的 NEXT 片段，为 γ-分泌酶底物。
γ-Secretase complex
- PSEN1 / PSEN2、APH1、PEN2、NCSTN（Nicastrin）
- 膜内切割释放 NICD；亦为 APP 等底物的蛋白酶（脱靶提示）
核内转录复合物与负调控
- RBPJ / CSL + MAML1–3 + NICD
- Numb、Fbxw7、Deltex 等参与 NICD 降解或通路幅度限制
2. 推荐实验读出
NICD 半衰期短，WB 需蛋白酶体抑制剂配对；核质分离或 IF 核点可辅助验证。γ-分泌酶抑制会同时影响 APP-CTF 等底物。
- cleaved Notch1（Val1744 等位点，依克隆）、NICD、总 NOTCH1
- DLL4、JAG1、DLL1（膜表达与共培养模型）
- HES1、HES5、HEY1、HEY2（转录读出）
- RBPJ ChIP–qPCR / 报告基因（课题依赖）
- FBXW7、Numb（负向调控语境）
3. DLL 与 Jagged 配体（对照）
| 配体类 | 代表成员 | 常见生物学语境 |
|---|---|---|
| Delta-like | DLL1, DLL3, DLL4 | 强侧向抑制倾向；血管生成尖端细胞竞争常用模型。 |
| Jagged | JAG1, JAG2 | 与 DLL 交叉调控干细胞与肿瘤微环境；具体强度依 Fringe 与受体背景。 |
4. 肿瘤、血管与免疫语境
- T-ALL / NOTCH1：HD 域或 PEST 域突变导致 NICD 稳定与组成性激活；FBXW7 缺失为常见协同事件。
- DLL4–Notch：肿瘤血管与尖端–柄细胞模式；抗 DLL4 策略需关注血管正常化与毒性平衡。
- 免疫与基质：胸腺发育、巨噬细胞极化与 CAF 互作等课题中 Notch 为高频轴。
Notch 信号通路相关抗体（精选）
5. 产品线说明与站内检索
一抗与修饰抗体
NOTCH1–4、cleaved Notch1、NICD、DLL1/3/4、JAG1/2、RBPJ、MAML1、HES1/5、HEY1、ADAM10、PSEN1、NCSTN 等；WB、IF、IHC、流式依说明书。
重组蛋白与报告系统
Fc 融合配体、Notch 报告细胞系等视库存；共培养与机械力模型需对照野生型配体。
6. 抑制剂与工具化合物（汇总）
γ-分泌酶抑制剂可影响 APP 加工与认知相关毒性风险；临床化合物为处方药，科研请遵循说明书与伦理。
γ-分泌酶抑制；常用体外 Notch 阻断工具。
临床/临床前 GSI 代表；实体瘤试验史可参考公开文献。
GSI；阿尔茨海默病领域有重要安全教训，机制解读需谨慎。
ADAM10 / ADAM17 选择性工具；用于 S2 步骤机制研究。
抗体类候选（如靶向 DLL4/NOTCH）依研发管线与地区供应。
MAML–RBPJ 界面干扰肽类工具（课题与供应商依赖）。
7. 通路示意图
- 相邻细胞反式呈递 DSL 配体
- S2：ADAM 切割产生 NEXT
- S3：γ-分泌酶释放 NICD
- NICD–RBPJ–MAML 驱动 HES/HEY
8. 通路生物学简介
Notch 以“相邻细胞对话”方式将膜接触转化为核内转录程序，是侧向抑制与谱系边界形成的基础模块之一。同一受体在不同组织可耦联不同共因子与染色质状态，故抗体与 ChIP 读出需结合细胞类型。非经典 Notch 输出（如膜相关片段、与 mTOR 等交叉）在特定模型中亦被报道。
- 发育：神经、血管、内胚层分区
- 稳态：干细胞巢与分化梯度
10. 外部数据库与资源
11. 参考文献
机制与综述
- • Kopan R, Ilagan MX. (2009). The canonical Notch signaling pathway: unfolding the activation mechanism. Cell. 137(2):216-33.
- • Bray SJ. (2016). Notch signalling in context. Nat Rev Mol Cell Biol. 17(11):722-35.
疾病与靶向
- • Aster JC, Pear WS, Blacklow SC. (2017). The varied roles of NOTCH in cancer. Annu Rev Pathol. 12:245-75.
- • Gridley T. (2010). Notch signaling in vascular development and physiology. Development. 137(11):1837-47.