内质网应激与未折叠蛋白反应（UPR）
当分泌蛋白合成负荷过高、钙稳态失衡或糖基化障碍时，未折叠/错误折叠蛋白在内质网（ER）积聚，触发 UPR。PERK–eIF2α–ATF4、IRE1α–XBP1 与 ATF6 三条分支并行感知并重塑翻译、降解与转录程序，以恢复蛋白稳态；持续或过度激活则与 CHOP 介导的凋亡、自噬与炎症耦联。
1. 相关靶点
UPR 感受器与分支
- PERK / EIF2AK3
跨膜激酶；磷酸化 eIF2α 以全局抑制翻译并选择性促进 ATF4 翻译。
- IRE1α / ERN1
激酶/RNase 双功能；剪接 XBP1 mRNA 生成 XBP1s；RIDD 降解特定 ER 靶 mRNA。
- ATF6
转运至高尔基经位点蛋白酶切割释放活性片段，上调伴侣与 ERAD 组分。
伴侣与折叠质控
- BiP / GRP78（HSPA5）；Calnexin / Calreticulin 糖蛋白折叠周期
- PDI 家族、ERdj 共伴侣与 ERAD（SEL1L–HRD1 等）
下游转录与细胞命运
- ATF4、CHOP（DDIT3）、XBP1s 驱动的恢复或促凋亡程序
- 与 NF-κB、MAPK、自噬体形成（如 BECN1 语境）交叉
补充：ER 应激相关靶点（基因符号）
按 UPR 感受器、伴侣/ERAD、整合应激与下游转录等模块列出 HGNC 符号。
伴侣与 ERAD
2. 推荐实验读出
诱导剂（如 Thapsigargin）需控制浓度与时间梯度；磷酸化抗体注意总蛋白对照与激酶抑制剂对照。
- p-PERK、p-eIF2α（Ser51）、总 PERK / eIF2α
- XBP1s mRNA（RT-PCR）或 XBP1s 蛋白；IRE1α 二聚/磷酸化（模型依赖）
- ATF4、CHOP 核积累；ATF6 N 端切割片段（凝胶迁移/IF）
- BiP/GRP78 上调；EDEM、HERPUD1 等 ERAD 基因面板
- Caspase-3/7、PARP 切割 — 与凋亡终点联读
3. UPR 三条分支对照
| 分支 | 起始传感器 | 关键输出 | 备注 |
|---|---|---|---|
| PERK | EIF2AK3 | p-eIF2α → ATF4 → CHOP | ISRIB 等可调制整合应激反应读出。 |
| IRE1α | ERN1 | XBP1s；RIDD | IRE1 RNase 抑制剂用于分支特异性。 |
| ATF6 | ATF6（全长 ER 膜） | 高尔基切割 → 核内转录程序 | 与伴侣/ERAD 基因诱导常并行出现。 |
4. 生理与病理语境
- 分泌细胞与浆细胞：高分泌负荷下 UPR 为适应性必需；肿瘤浆细胞样表型常依赖 XBP1s。
- 代谢与肥胖：肝细胞与脂肪细胞 ER 应激与胰岛素抵抗、脂毒性相关。
- 神经退行性疾病：错误折叠蛋白聚集与慢性 UPR；分支失衡决定保护或毒性。
内质网应激 / UPR 相关抗体（精选）
5. 产品线说明与站内检索
一抗与修饰抗体
GRP78/BiP、Calnexin、PDI、PERK、p-PERK、p-eIF2α、ATF4、CHOP、IRE1α、XBP1、ATF6、Caspase-3 等；适用于 WB、IHC、IF。
工具化合物与应激诱导剂
Thapsigargin、Tunicamycin、DTT 等经典诱导剂及 PERK/IRE1 抑制剂（科研用途，依说明书与伦理）。
6. 抑制剂与工具化合物（汇总）
科研用途；请遵循实验室 SOP、化合物说明书与伦理审批。
PERK 激酶结构域抑制剂；解析 PERK 分支依赖。
整合应激反应调节剂；影响 p-eIF2α 下游读出。
IRE1 RNase 活性抑制剂；抑制 XBP1 剪接。
ATF6 信号研究用化合物（文献工具）。
SERCA 泵抑制剂；经典 ER 钙耗竭应激诱导剂。
N-连接糖基化抑制剂；阻断糖蛋白折叠。
S1P 蛋白酶依赖性 ATF6 切割模型（病原机制研究）。
IRE1 激酶抑制剂（与 RNase 抑制剂机制不同）。
7. 通路示意图
- 未折叠蛋白占据 BiP 并释放跨膜传感器
- PERK / IRE1α / ATF6 并行启动
- 转录与翻译重编程以恢复 ER 功能
- 失败时 CHOP 与 caspase 轴促凋亡
8. 通路生物学简介
UPR 是细胞对蛋白毒性应激的核心适应机制，与脂质合成、钙信号和自噬体形成紧密对话。在肿瘤中，UPR 既可支持分泌型癌细胞的蛋白折叠需求，也可能在营养匮乏微环境中被“劫持”以促进存活，解读需结合分泌负荷、基因背景与治疗压力。
- IRE1α–JNK 分支可耦联炎症小体与 NF-κB 活性
- PERK 轴与 mTOR、ISR 在氨基酸缺乏时交汇
10. 外部数据库与修饰资源
11. 参考文献
UPR 机制
- • Walter P, Ron D. (2011). The unfolded protein response: from stress pathway to homeostatic regulation. Science. 334(6059):1081-6.
- • Hetz C, Papa FR, Glimcher LH. (2015). The unfolded protein response in immunity and inflammation. Nat Rev Immunol. 15(8):469-84.
疾病与治疗视角
- • Wang M, Kaufman RJ. (2014). Protein misfolding in the endoplasmic reticulum as a conduit to human disease. Nature. 529(7586):326-37.
- • Almanza A, et al. (2019). Endoplasmic reticulum stress signalling—from basic mechanisms to clinical applications. FEBS J. 286(2):241-278.