未折叠蛋白响应（UPR）

未折叠蛋白响应（UPR）是细胞在感知内质网腔内未折叠/错误折叠蛋白负荷过高时，由 PERK、IRE1α 与 ATF6 协同启动的保守信号程序。其在翻译起始、RNA 剪接/降解与转录层面快速重编基因表达，以扩增伴侣与 ERAD；若应激不可解，分支信号可转向 CHOP 依赖的凋亡、应激颗粒组装与炎症通路耦联。

关于钙稳态、分泌负荷与折叠质量等 ER 应激语境，参见站内 内质网应激专题页（与本页互补）。

1. 相关靶点

UPR 感受器与三条分支

  • PERK / EIF2AK3

    跨膜激酶；磷酸化 eIF2α 以全局抑制翻译并选择性促进 ATF4 翻译。

  • IRE1α / ERN1

    激酶/RNase 双功能；剪接 XBP1 mRNA 生成 XBP1s；RIDD 降解特定 ER 靶 mRNA。

  • ATF6

    转运至高尔基经位点蛋白酶切割释放活性片段，上调伴侣与 ERAD 组分。

伴侣与折叠质控

  • BiP / GRP78（HSPA5）；Calnexin / Calreticulin 糖蛋白折叠周期
  • PDI 家族、ERdj 共伴侣与 ERAD（SEL1L–HRD1 等）

下游转录与细胞命运

  • ATF4、CHOP（DDIT3）、XBP1s 驱动的恢复或促凋亡程序
  • 与 NF-κB、MAPK、自噬体形成（如 BECN1 语境）交叉

补充：UPR 相关靶点（基因符号）

共享感受器链至 ER 应激专题子页；其余符号见下方模块。

UPR 感受器

UPR 感受器（与 ER 应激共享）

EIF2AK3, ERN1, ATF6, HSPA5

UPR 输出

UPR 转录输出

XBP1, ATF4, DDIT3, DNAJB9, EDEM1, HERPUD1, ASNS, WARS

蛋白质量控制

CANX, CALR, PDIA3, SEL1L, SYVN1, OS9

2. 推荐实验读出

诱导剂（如 Thapsigargin）需控制浓度与时间梯度；磷酸化抗体注意总蛋白对照与激酶抑制剂对照。

  • p-PERK、p-eIF2α（Ser51）、总 PERK / eIF2α
  • XBP1s mRNA（RT-PCR）或 XBP1s 蛋白；IRE1α 二聚/磷酸化（模型依赖）
  • ATF4、CHOP 核积累；ATF6 N 端切割片段（凝胶迁移/IF）
  • BiP/GRP78 上调；EDEM、HERPUD1 等 ERAD 基因面板
  • Caspase-3/7、PARP 切割 — 与凋亡终点联读

3. UPR 三条分支对照

分支起始传感器关键输出备注
PERKEIF2AK3p-eIF2α → ATF4 → CHOPISRIB 等可调制整合应激反应读出。
IRE1αERN1XBP1s；RIDDIRE1 RNase 抑制剂用于分支特异性。
ATF6ATF6（全长 ER 膜）高尔基切割 → 核内转录程序与伴侣/ERAD 基因诱导常并行出现。

4. UPR 与免疫—代谢—肿瘤

  • 免疫与炎症：IRE1α–TRAF2–JNK 轴与 NF-κB、NLRP3 等耦联；树突状细胞成熟与抗原呈递受 UPR 微调。
  • 代谢器官：PERK–ATF4 参与氨基酸感应与脂质合成基因网络；肝脏 UPR 与胰岛素信号交叉。
  • 肿瘤依赖与耐药：分泌型或缺氧肿瘤可“劫持”XBP1s/ATF4 轴维持蛋白合成；联合靶向 PERK/IRE1 与化疗/免疫治疗读出需谨慎设计。

未折叠蛋白响应（UPR）相关抗体（精选）

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5. 产品线说明与站内检索

一抗与修饰抗体

GRP78/BiP、Calnexin、PDI、PERK、p-PERK、p-eIF2α、ATF4、CHOP、IRE1α、XBP1、ATF6、Caspase-3 等；适用于 WB、IHC、IF。

工具化合物与应激诱导剂

Thapsigargin、Tunicamycin、DTT 等经典诱导剂及 PERK/IRE1 抑制剂（科研用途，依说明书与伦理）。

6. 抑制剂与工具化合物（汇总）

科研用途；请遵循实验室 SOP、化合物说明书与伦理审批。

GSK2606414

PERK 激酶结构域抑制剂；解析 PERK 分支依赖。

ISRIB

整合应激反应调节剂；影响 p-eIF2α 下游读出。

4μ8C / MKC8866

IRE1 RNase 活性抑制剂；抑制 XBP1 剪接。

Ceapin-A7

ATF6 信号研究用化合物（文献工具）。

Thapsigargin

SERCA 泵抑制剂；经典 ER 钙耗竭应激诱导剂。

Tunicamycin

N-连接糖基化抑制剂；阻断糖蛋白折叠。

Subtilase cytotoxin

S1P 蛋白酶依赖性 ATF6 切割模型（病原机制研究）。

KIRA6

IRE1 激酶抑制剂（与 RNase 抑制剂机制不同）。

7. 通路示意图

UPR 三条分支（概念示意）
未折叠蛋白响应（UPR）示意图
图例
  1. 未折叠蛋白占据 BiP 并释放跨膜传感器
  2. PERK / IRE1α / ATF6 并行启动
  3. 转录与翻译重编程以恢复 ER 功能
  4. 失败时 CHOP 与 caspase 轴促凋亡

8. 通路生物学简介

UPR 本质是“可调的基因表达程序”：同一套传感器可在急性期偏向恢复稳态，在慢性期因分支失衡转向促炎或促凋亡。与 ISR（整合应激反应）在 eIF2α 磷酸化层面交汇，并与 mTOR、AMPK 营养感应共同决定细胞命运。

  • IRE1α–JNK 分支可耦联炎症小体与 NF-κB 活性
  • PERK 轴与 mTOR、ISR 在氨基酸缺乏时交汇

9. 站内相关通路

内质网应激细胞自噬凋亡MAPK/ERKNF-κB炎症PI3K/Akt/mTORJAK-STAT

10. 外部数据库与修饰资源

11. 参考文献

UPR 机制

  • • Walter P, Ron D. (2011). The unfolded protein response: from stress pathway to homeostatic regulation. Science. 334(6059):1081-6.
  • • Hetz C, Papa FR, Glimcher LH. (2015). The unfolded protein response in immunity and inflammation. Nat Rev Immunol. 15(8):469-84.

疾病与治疗视角

  • • Wang M, Kaufman RJ. (2014). Protein misfolding in the endoplasmic reticulum as a conduit to human disease. Nature. 529(7586):326-37.
  • • Almanza A, et al. (2019). Endoplasmic reticulum stress signalling—from basic mechanisms to clinical applications. FEBS J. 286(2):241-278.